 |
 |
 |
 |
|
 |
 |
 |
 |
 |
 |
 |
 |
Kalejdoskop leków |  |  |  |
 |
Nowy rodzaj terapii przeciwgruźliczej
W czerwcowym numerze NEJM opublikowano wyniki badania 2 fazy TMC207 - nowo opracowanego leku z grupy chinolonów (diarylqiunolonu) w leczeniu opornej na leki gruźlicy. Dodanie TMC207 do wcześniej stosowanych leków u pacjentów z oporną gruźlicą powodowało znamienny wzrost liczby pacjentów, u których uzyskano zniknięcie prątków z plwociny oraz skrócenie czasu, w którym to następowało w porównaniu z tradycyjnym leczeniem.
Odkrycie TMC207 oznaczać może znaczny postęp w leczeniu opornej na leki gruźlicy, a badanie to jest ważne dla kilku powodów: po pierwsze diarylchinoliny są nową klasą leków, których znaczenie terapeutyczne w leczeniu pacjentów z gruźlicą oporną na tradycyjne leczenie wzrasta, z uwagi na nieliczne alternatywne opcje terapeutyczne i niejednokrotnie znaczną toksyczność leków (np. linezolidu) która ujawnia się zwłaszcza przy przedłużonym stosowaniu. Drugim ważnym powodem jest sam sposób przeprowadzenia badania; obecnie stosowane standardowe leczenie czterema lekami przeciwprątkowymi u chorych z wrażliwą na leki gruźlicą jest zazwyczaj wystarczające. Badanie nowego leku przeprowadza się na ogół zastępując nim jeden z dotychczas stosowanych. Obecne badanie jest pierwszym badaniem klinicznym przeprowadzonym w grupie pacjentów z gruźlicą oporną na wiele leków i podważa pogląd, że chorzy z tą postacią choroby są grupą zbyt heterogenną dla badań klinicznych. Kolejnym jest fakt, ze największą barierą ograniczającą opracowanie nowych leków przeciwgruźliczych jest brak punktów uchwytu, których zahamowanie przez leki będzie miało pozytywny efekt dla pacjenta.
Dla wysoce skutecznych leków takimi punktami docelowymi są polimeraza RNA dla rifampicyny, rybosomy bakteryjne dla aminoglikozydów, dla fluorochinolonów gyrasa DNA, a dla TMC207 syntaza ATP.
Wyniki tego badania są bardzo zachęcające, ale są też pewne powody, dla których jeszcze za wcześnie, żeby włączyć TMC207 na listę leków dla osób z nie-oporną na leki gruźlicą: dane na temat bezpieczeństwa muszą zostać poszerzone, nie jest również rozwiązany problem metabolizowania TMC207 przez system cytochromu P-450, na który ma silny wpływ rifampicyna i nie jest jasne czy leki te mogą być skutecznie stosowane razem (rifampicyna jest najbardziej aktywnym lekiem przeciwgruźliczym pierwszego rzutu i wybór pomiędzy nią a TMC207 będzie trudny, jeśli można będzie stosować tylko jeden z tych leków).
Dodatkowo TMC207 ma wyjątkowo długi okres półtrwania, co też musi być brane pod uwagę. Wszystkie te zastrzeżenia nie umniejszają wartości TMC207, mogą jedynie opóźnić stosowanie TMC207 poza grupą chorych z oporną na leki gruźlicą.
oprac. dr Anna Lewandowska
na podst. NEJM 2009, 23, 2466-67
Ocena leczenia raka przewodu pokarmowego
Na dorocznej konferencji Amerykańskiego Towarzystwa Onkologicznego w Orlando przedstawiono wyniki kilku dużych badań klinicznych, które wskazują, że dotychczasowe, standardowe leczenie raka jelita grubego, odbytnicy i odbytu pozostanie postępowaniem z wyboru w większości przypadków, a nowe leki często nie spełniają nadziei na skuteczniejsze leczenie tych nowotworów.
W retrospektywnym badaniu 233 pacjentów z rozsianym (w 4. stadium) rakiem jelita grubego wykazano, że większość (93 proc.) z nich nie wymagała chirurgicznego leczenia guza pierwotnego, wystarczająca była chemioterapia zastosowana jako postępowanie pierwszego rzutu. Chorzy ci otrzymywali "chemię" według jednego z trzech standardowych schematów FOLFOX, IFI lub FOLFIRI jako leczenie początkowe, część z nich dodatkowo leczona była bewacizumabem. Wyrażono pogląd, że operacja, która nie jest niezbędna, może zwiększać śmiertelność w tej grupie pacjentów, a konieczna jest ona tylko w przypadkach przebiegających z niedrożnością.
W randomizowanym badaniu oceniano dodanie przez 6 miesięcy bewacizumabu jako adjuwantu w leczeniu chorych w 2 i 3 stadium raka jelita grubego, łącznie z chemioterapią i dodatkowo przez 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii w porównaniu z samą chemioterapią. Po średnim okresie obserwacji trwającym 3 lata nie stwierdzono znamiennej statystycznie różnicy pomiędzy badanymi grupami, jednak u chorych przyjmujących bevacizumab obserwowano jego korzystny wpływ na przeżycie bez objawów choroby w czasie stosowania.
Nie obserwowano korzystnego wpływu oksaliplatyny na zmniejszenie wielkości guza, ale wstępne badania tego leku sugerują, że może ona ograniczyć ilość odległych przerzutów.
W badaniu z udziałem 747 chorych przeprowadzonym we Włoszech porównywano standardową chemioterapię opartą na fluorouracylu z leczeniem, w którym dodano oksaliplatynę przed operacją - nie stwierdzono znamiennej różnicy, jednak autorzy uważają, że konieczny jest dłuższy okres obserwacji dla oceny czy lek ten ma wpływ na nawrót guza i przeżycie.
Największe badanie raka odbytu potwierdza skuteczność obecnie stosowanych standardów. Program napromieniania skojarzony z leczeniem fluorouracylem i mitomycyną C pozostaje jak dotąd najlepszą opcją terapeutyczną dla chorych z rakiem odbytu.
oprac. dr Anna Lewandowska
na podst. JAMA 2009, 4, 373-374
Mimetyki inkretynowe w cukrzycy typu 2
Utrzymanie właściwej kontroli glikemii u chorych na cukrzycę typu 2 zmniejsza ryzyko mikro- i makroangiopatii, a leczenie cukrzycy wymaga zdecydowanego podejścia do współistniejącego nadciśnienia, dyslipidemii oraz nadwagi, która występuje u 85 proc. chorych i zwiększa ryzyko sercowo-naczyniowe. Za pomocą standardowej terapii (metformina, pochodne sulfonylomocznika, insulina) udaje się osiągnąć zamierzony efekt u około 40 proc. pacjentów. Dla pozostałych obiecujące wydaje się odkrycie w ostatnich latach nowej klasy leków: mimetyków inkretynowych, czyli substancji naśladujących działanie inkretyny (inkretyny są hormonami przewodu pokarmowego wydzielanymi w odpowiedzi na posiłek). Jedną z nich jest GLP-1 glukagonopodobny peptyd-1, który zwiększa wyrzut insuliny i obniża sekrecję glukagonu w zależności od stężenia glukozy. Analogi GLP-1 ułatwiają redukcję masy ciała bez poważniejszych objawów niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. Indukując uczucie sytości i spowalniając motorykę, korzystnie wpływają na profil lipidowy i obniżenie ciśnienia.
W czerwcowym numerze Lancetu J. Buse przedstawił wyniki badania LEAD-6 (wcześniej prezentowane na Kongresie Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego w Nowym Orleanie) dotyczące oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dwóch analogów GLP-1: liraglutydu i eksenatydu.
W badaniu wzięło udział 464 pacjentów z niezadowalająco kontrolowaną cukrzycą typu 2 pomimo stosowania maksymalnych dawek metforminy, sulfonylomocznika lub obu tych leków. Pacjentów losowo przydzielono do grup: otrzymującej liraglutyd 1 raz dziennie lub eksenatyd 2 razy dziennie. Po 26 tygodniach leczenia okazało się, że w grupie otrzymującej liraglutyd uzyskano znaczniejsze obniżenie stężenia HbA1c i niższe wartości glikemii na czczo, niż w grupie leczonej eksenatydem. Obydwa analogi GLP-1 spowodowały redukcję masy ciała o ok. 3 kg, poprawiały profil lipidowy i obniżały ciśnienie krwi potencjalnie obniżając ryzyko sercowo-naczyniowe. Liraglutyd znaczniej obniżał stężenie trójglicerydów i wolnych kwasów tłuszczowych niż eksenatyd. Najczęstszymi objawami niepożądanymi były zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (nudności wymioty, biegunka), przeważnie ustępujące w trakcie leczenia.
Rozważając stosowanie liraglutydu należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zapalenia trzustki i nie zalecać go w przypadku współistnienia innych czynników ryzyka (takich jak kamica pęcherzyka żółciowego, hipertrójglicerydemia, alkoholizm) oraz guzów tarczycy. Dane FDA wskazują na nieco zwiększoną częstość raka brodawkowatego tarczycy, a w badaniach doświadczalnych występowanie raka rdzeniastego tarczycy u gryzoni.
Analogi GLP-1 zostały włączone do leczenia cukrzycy typu 2, a w świetle badania LEAD-6 liraglutyd wydaje się, że znaczniejszą poprawę kontroli glikemii i jest lepiej tolerowany.
oprac. dr Anna Lewandowska
na podst. The Lancet 2009, 9683, 4-6
Modafinil - ryzyko uzależnienia
Modafinil, lek stosowany w leczeniu narkolepsji, coraz częściej jest stosowany poza wskazaniem, w celu osiągnięcia poprawy funkcji poznawczych w przypadku różnych zaburzeń psychicznych (schizofrenia, ADHD). Zarejestrowany był jako lek, który nie wykazuje działania stymulującego poprzez wzrost poziomu dopaminy pozakomórkowej, jednak obecne wstępne badania przedkliniczne sugerują, że tak nie jest. W badaniach na 10 zdrowych ochotnikach zastosowano terapeutyczne dawki leku (200, 400 mg podane doustnie). Do zmierzenia efektu jaki wywołuje modafinil na poziom dopaminy pozakomórkowej oraz na transportery dopaminy wykorzystano pozytronowy tomograf emisyjny i zastosowano 11C-rakloprid (radioligand czuły na zmiany endogennej dopaminy) i 11C-kokainę (radioligand nośnika dopaminy). Wyniki badań wskazują, że modafinil blokuje nośniki dopaminy i zwiększa poziom dopaminy w mózgu człowieka (również w jądrze półleżącym). Ponieważ lek ten zwiększa poziom dopaminy właśnie w jądrze półleżącym, tym samym posiada potencjalne działanie uzależniające. Biorąc pod uwagę wzrastające zastosowanie modafinilu, należałoby zwrócić większą uwagę na ostrzeganie lekarzy i pacjentów przed niebezpieczeństwem uzależnienia od tego leku.
oprac. dr Anna Goldnik
na podstawie JAMA, 2009, 11, 1148-9
Czwarta generacja fluorochinolonów w leczeniu gruźlicy
Pierwszym prawdziwym osiągnięciem w leczeniu gruźlicy było wprowadzenie w połowie lat czterdziestych ubiegłego wieku streptomycyny, a także synteza kwasu p-aminosalicylowego.
Następnym przełomem było opatentowanie równolegle przez 3 firmy farmaceutyczne hydrazydu kwasu izonikotynowego, czyli izoniazydu. Trzecim i na razie ostatnim dużym osiagnięciem było wyizolowanie antybiotyków z grupy ryfamycyn w roku 1959.
Dopiero po prawie dwudziestu latach wprowadzono schemat leczenia gruźlicy polegający na podawaniu izoniazydu łącznie z ryfampicyną. Trzy lata po zidentyfikowaniu ryfamycyny zsyntetyzowano kwas nalidiksowy, który stał się później punktem wyjścia do syntezy fluorochinolonów. Grupa ta okazała się być aktywna przeciw prątkom M. tuberculosis i może stać się nową klasą silnych leków przeciwgruźliczych.
Prawie wszystkie fluorochinolony wykazują aktywność przeciw prątkom, jednak najsilniej działa czwarta generacja, czyli gatifloksacyna i moksifloksacyna. Przeprowadzono badania nad zastosowaniem izoniazydu, ryfampicyny i pirazynamidu łącznie z moksyfloksacyną lub łącznie z etambutolem (który spełniał rolę kontroli, jako że nie wpływa na siłę działania izoniazydu, ryfampicyny i pirazynamidu).
Wyniki badań są obiecujące i wskazują, że moksyfloksacyna i prawdopodobnie gatifloksacyna mogą przyczynić się do skrócenia czasu leczenia gruźlicy. Obecnie zalecany okres leczenia to 6 miesięcy.
Głównym problemem do rozwiaząnia pozostaje oporność prątków na wiele leków. Wydaje się, że czwarta generacja fluorochinolonów wykazuje potencjalne możliwości leczenia nieskomplikowanych przypadków gruźlicy opornej na leki.
oprac. dr Anna Goldnik
na podstawie The Lancet 2009, 9670, 1148-9
Gazeta Lekarska 2010-02 - pismo izb lekarskich. Wydawca: Naczelna Rada Lekarska.
Dla członków izb lekarskich bezpłatnie.