Medyczny Nobel '99

Laureatem Nagrody Nobla za rok 1999 w dziedzinie medycyny i fizjologii został Günter Blobel za odkrycie, że - jak zapisano w uzasadnieniu "białka zawierają wbudowane sygnały, które sterują ich transportem i położeniem w obrębie komórki". Poniżej publikujemy urzędowy komunikat Komitetu Nagrody Nobla w Instytucie Karolinska w Sztokholmie.

Streszczenie

We wnętrzu komórek naszego ciała bez przerwy powstają cząsteczki białek, spełniające ważne dla życia funkcje. Tworzące się białka muszą zostać dostarczone na zewnątrz komórki lub do różnych przedziałów w jej wnętrzu zawierających tzw. organelle. W jaki sposób nowe cząsteczki białek przedostają się przez błony otaczające organelle i co kieruje je na miejsce przeznaczenia?

Odpowiedzi na te pytania dostarczył dzięki swoim pracom tegoroczny laureat Nagrody Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny dr Günter Blobel, specjalista w zakresie biologii komórki i biologii molekularnej pracujący na Uniwersytecie Rockefellera w Nowym Jorku. Już na początku lat siedemdziesiątych dr Blobel odkrył, że nowo powstające cząsteczki białek są wyposażone w wewnętrzne sygnały, które umożliwiają im znalezienie drogi do błony siateczki endoplazmatycznej, jednej z organelli komórkowych i przedostanie się przez tę błonę. W ciągu następnych 20 lat Blobel szczegółowo opisał mechanizmy cząsteczkowe leżące u podstaw tych procesów, wykazując także, że dzięki podobnym "etykietkom z adresem", czy też "kodom pocztowym" białka odnajdują drogę do innych organelli.

Jak się okazało, zjawiska odkryte i opisane przez dr. Blobela mają uniwersalny charakter, tak samo zachowują się białka w komórkach drożdży, roślin i zwierząt. Uszkodzenia "etykietek" i zaburzenia mechanizmów transportu białek są przyczyną wielu chorób dziedzicznych występujących u ludzi. Badania dr. Blobela przyczyniły się także do udoskonalenia metod wykorzystania komórek w charakterze "fabryk białek" wytwarzających ważne leki.

Kilka ważnych funkcji

Organizm dorosłego człowieka składa się z około stu bilionów komórek. Każda komórka zawiera w swym wnętrzu, w oddzielnych przedziałach, wiele różnych struktur, tzw. organelli, otoczonych błoną. Każda organella wykonuje inne wyspecjalizowane czynności: jądro komórkowe zawiera materiał genetyczny (DNA) i w związku z tym kontroluje wszystkie funkcje komórki; mitochondria to komórkowe "elektrownie", zaopatrujące komórkę w energię, a siateczka endoplazmatyczna, razem z rybosomami, wytwarza białka.

Każda komórka zawiera około miliarda cząsteczek różnych białek spełniających wiele ważnych funkcji. Istnieją białka-cegiełki, tworzące strukturę komórki, oraz tysiące białek-enzymów, katalizujących określone reakcje chemiczne. Białka komórkowe są bez przerwy rozkładane i syntetyzowane na nowo. Elementami, z których zbudowane są wszystkie białka, są aminokwasy, których liczba w cząsteczce białka może się wahać od około 50 do kilku tysięcy. Aminokwasy w cząsteczce białka układają się w długie, zwinięte łańcuchy.

W jaki sposób białka przenikają przez błony komórkowe?

Długo pozostawało zagadką, w jaki sposób duże cząsteczki białek przedostają się przez szczelne błony lipidowe otaczające organelle. Kilka dziesiątek lat temu nie wiedziano także, co sprawia, że nowo powstające białka są kierowane właśnie do tych miejsc w obrębie komórki, do których mają dotrzeć.

Günter Blobel miał rozwiązać obie łamigłówki. Pod koniec lat sześćdziesiątych Blobel został pracownikiem słynnego laboratorium biologii komórki prowadzonego przez George'a Palade w Instytucie Rockefellera w Nowym Jorku. Zatrudnieni tam naukowcy od dwudziestu lat badali budowę komórki i mechanizmy sterujące transportem nowo powstających białek na zewnątrz komórki. Za te dokonania George Palade został w 1974 r. uhonorowany Nagrodą Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny (wraz z dwoma naukowcami z Belgii: Albertem Claude'em i Christianem de Duve).

"Hipoteza sygnałowa"

Badania prowadzone przez Güntera Blobela kontynuowały tradycję laboratorium Palade'a. Blobel skupił się na mechanizmach, powodujących, że nowa cząsteczka białka, która ma znaleźć się na zewnątrz komórki, jest kierowana do układu wyspecjalizowanych błon wewnątrzkomórkowych o nazwie siateczka endoplazmatyczna. W 1971 r. Blobel sformułował pierwszą wersję "hipotezy sygnałowej", postulując, że białka wydzielane poza komórkę zawierają wbudowane sygnały, które kierują je do układu błon i pozwalają im wydostać się na zewnątrz.

Dzięki danym z serii pomysłowych eksperymentów w 1975 r. Blobel opisał poszczególne etapy tych procesów. Sygnał składa się z peptydów - sekwencji aminokwasów ułożonych w określonej kolejności - i jest integralną częścią białka. Blobel wysunął również hipotezę o istnieniu kanałów umożliwiających białkom przedostawanie się przez błonę siateczki endoplazmatycznej. W ciągu następnych 20 lat dr Blobel i jego zespół krok po kroku opisali szczegóły przemian cząsteczkowych składających się na te procesy. Potwierdzono również poprawność hipotezy sygnałowej i jej uniwersalny charakter - te same mechanizmy działające w taki sam sposób spotyka się w komórkach drożdży, roślin i zwierząt.

"Etykietki z adresem" poszczególnych organelli

We współpracy z innymi zespołami badawczymi Blobel wkrótce wykazał, że podobnie wbudowane sygnały sterują także przemieszczaniem się białek do innych organelli wewnątrz komórki. Na podstawie wyników swoich badań w 1980 r. Blobel opisał ogólne zasady rządzące procesem rozdzielania i kierowania białek do odpowiednich przedziałów w obrębie komórki. W strukturze każdej cząsteczki zawarta jest informacja określająca dokładnie, w jakim miejscu w komórce to białko powinno się znajdować. Specjalne sekwencje aminokwasów decydują o tym, czy białko przedostanie się przez błonę do określonej organelli, zostanie częścią samej błony, czy też zostanie wydzielone poza komórkę.

Obecnie poznano już wiele sygnałów, dzięki którym białka odnajdują drogę do różnych części komórki, co dowodzi prawidłowości hipotez Blobela. Sygnały te można porównać do etykietek z adresem, bez których bagaż pasażera nie dotarłby do miejsca przeznaczenia, lub kodów pocztowych, bez których list nie dotarłby do adresata. Sygnały mają postać sekwencji aminokwasów i znajdują się na końcu łańcucha tworzącego białko jako jego krótki "ogon" lub, rzadziej, wewnątrz łańcucha.

Znaczenie odkrycia Blobela

Odkrycie dokonane przez dr. Blobela wywarło duży wpływ na kształt obecnych badań z zakresu biologii komórki. W trakcie podziału komórki powstają w dużych ilościach nowe białka i tworzą się nowe organelle. Aby komórka funkcjonowała prawidłowo, białka muszą dotrzeć do odpowiednich miejsc przeznaczenia. Badania dra Blobela znacznie rozszerzyły naszą wiedzę na temat mechanizmów komórkowych leżących u podstaw tych procesów. Wiedza na temat sygnałów topogennych pozwoliła nam zrozumieć wiele mechanizmów, którymi interesuje się medycyna. Sygnały topogenne są wykorzystywane np. przez układ odpornościowy w procesie wytwarzania przeciwciał.

Badania dr. Blobela pomogły w wyjaśnieniu molekularnych przyczyn powstawania wielu chorób genetycznych. Jeżeli w cząsteczce białka zmieni się sygnał wykorzystywany do oddzielenia białka od innych, białko może zostać skierowane do nieodpowiedniej części komórki. jednym z przykładów takiego błędu jest hiperoksaluria, choroba dziedziczna, w której przebiegu chorzy w bardzo młodym wieku cierpią na kamicę nerkową. Również w niektórych postaciach rodzinnej hipercholesterolemii, choroby objawiającej się bardzo wysokim stężeniem cholesterolu we krwi, mamy do czynienia z uszkodzeniem sygnałów transportowych. W innych chorobach dziedzicznych, np. mukowiscydozie, białka nie trafiają do miejsc przeznaczenia.

Perspektywy na przyszłość

W najbliższej przyszłości będziemy dysponować mapą całego ludzkiego genomu. Dzięki temu osiągnięciu możliwe stanie się ustalenie budowy i sygnałów topogennych wszystkich białek. To pozwoli nam lepiej poznać procesy prowadzące do różnych chorób oraz, być może, opracować nowe metody leczenia. Już obecnie wytwarza się białka wykorzystywane w leczeniu chorób, należą do nich np. insulina, hormon wzrostu, erytropoetyna i interferon. Do wytwarzania leku zwykle zaprzęga się bakterie, jednak do prawidłowej syntezy niektórych białek występujących w organizmie człowieka trzeba wykorzystać bardziej złożone komórki, np. komórki drożdży. Metody inżynierii genetycznej umożliwiają dodanie do genów takich białek sekwencji kodujących sygnały transportowe. Komórki z tak zmodyfikowanymi genami stają się wydajnymi fabrykami białek.

Lepsze poznanie mechanizmów dostarczania białek do różnych części komórki umożliwi również opracowanie nowych leków oddziałujących na konkretną organellę i w ten sposób likwidujących określony "błąd". Możliwość "przeprogramowywania" komórek w określony sposób będzie również miała znaczenie dla rozwoju terapii genowej i komórkowej.

tłumaczenie Mariusz Górnicz

fot. PAP/AP - Stuart Ramson